先天免疫系统是机体保护病原菌感染的进化保守机制。我们课题组主要围绕天然免疫领域展开工作，系统的研究和发现了鸦片和其他精神活性物质的非经典受体，对药物成瘾和疼痛研究意义十分重大，得到国际同行的高度评价；正在开展的23s核糖体RNA的先天免疫识别和基于LMP-1第五跨膜结构域为靶点治疗EB病毒诱导鼻咽癌的药物研发等都具有非常重要的科学意义。Toll-like receptors（TLRs）是进化上非常保守的Ⅰ类跨膜蛋白，识别外源的病原菌相关分子模式（Pathogen associated molecular patterns，PAMPs）和内源的损害相关分子模式（Damage associated molecular patterns， DAMPs），诱导炎症免疫反应。大量的人类和动物遗传学研究表明先天免疫TLR通路异常是许多疾病的分子病因，例如癌症、自身免疫疾病、心血管疾病和神经病理性疼痛等。因此阐明天然免疫模式识别受体的分子识别生物物理化学过程和针对其为靶点的药物发现很重要。
首先，针对天然免疫系统，系统深入地研究功能蛋白与生物活性分子复合物对于认识药物作用机制、辅助新药设计、剖析药物的输运及活性表达具有重要意义。然而，由于该复合物原子数目多，结构变化复杂，如何在分子水平上阐明功能蛋白与生物活性分子的作用机制一直是研究的热点和难点。高性能计算机的发展，使得大分子的分子动力学研究成为了可能，我们利用分子对接、分子动力学模拟方法，在分子原子水平上研究蛋白与活性小分子形成复合物过程中的关键结合位点、结合强度以及复合后引起的蛋白构象变化特征。
图 1 药物与靶点作用机制研究技术路线
图 2 药物与靶点作用机制研究实例
除此之外，药物研发是一个耗资巨大且效率较低的一个过程。通常情况下，开发成功一种药物，平均需要十年以上的时间和上亿美元的投资。一般只有少数开发的药物能完成临床试验。近几十年来，随着分子生物学、结构生物学等学科的迅猛发展，大量生物大分子的三维结构和功能得以确定，计算机辅助药物设计(Computer aided drug design, CADD) 取得突破性进展，其中，基于受体结构的虚拟筛选(Structure based virtual screening, SBVS)是进行先导化合物发现的主要工具。我们通过分子对接以及分子动力学研究，确定化合物分子和靶标蛋白的结合构象，然后评价化合物分子与受体蛋白的结合活性，有效发现新的化学实体用于后续发展，大大提高了药物开发的效率，降低了研发成本，为合理药物设计提供了崭新的思路、理论的指导和成功的希望。
图 3 基于结构的药物分子筛选流程
